Dosering Voriconazol

Volwassenen:

Kinderen:

Afhankelijk van leeftijd en gewicht: https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddel/96/voriconazol

Bij orale toediening tabletten / suspensie ten minste 1 uur voor of 1 uur na de maaltijd innemen  (voedsel vermindert de absorptie).

 

TDM Voriconazol

Het is momenteel niet bewezen dat spiegelbepaling van voriconazol de outcome verbetert. Wel wordt spiegelbepaling geadviseerd bij specifieke patiëntkenmerken.

Patiëntkenmerken – ter overweging TDM:

• Opname op de Intensive Care, obese patiënten, (neutropene) hematologie patiënten, kinderen en preexistente leverinsufficiëntie.
• Instabiele klinische situatie, zoals veranderende leverfunctie. Het routinematig controleren van de voriconazol dalspiegel (1 a 2 maal per week) bij leverenzymwaarden 3-5 keer hoger dan de normaal waarden is aan te bevelen om toxiciteit te voorkomen.
• Instabiele klinische situatie, zoals veranderende CRP. Ten tijde van inflammatie (hoog CRP) is het metabolisme van voriconazol door de lever verminderd met een hogere voriconazolspiegel als gevolg. Indien de inflammatie verdwijnt (en het CRP daalt), neemt de klaring van voriconazol toe met een dalende voriconazolspiegel als gevolg.
• Interacterende geneesmiddel(en) aanwezig die de spiegel van voriconazol kan beïnvloeden. Voriconazol wordt in de lever gemetaboliseerd door CYP2C19, en in mindere mate door CYP2C9 en CYP3A4.
  Cave: de voriconazol spiegel daalt door flucloxacilline, in enkele case reports tot niet meetbare waarden. De combinatie flucloxacilline en voriconazol wordt daarom afgeraden om therapie falen te voorkomen.
• Overgang van IV naar orale toediening en onzekerheid over de absorptie na orale toediening (bij overgang van IV naar oraal kan (bij goede spiegels op IV) de dosering 1 op 1 over gezet worden, vervolgens spiegel bepalen ter controle bij twijfel over biologische beschikbaarheid).
• Spiegel gerelateerde bijwerkingen (visuele hallucinaties, stijging leverfunctiewaarden).
• Slechte prognose (bijvoorbeeld cerebrale infectie).
• Progressie van het klinisch beeld onder therapie met voriconazol.

 

Indien TDM noodzakelijk wordt geacht op basis van bovengenoemde patiëntkenmerken:

Op welk tijdstip & hoe vaak TDM:

• Dalspiegel voor 3e/4e gift (indien oplaaddosering wordt gegeven, wordt stabiele spiegel op dag 2 bereikt).
• Na elke dosisaanpassing opnieuw dalspiegel controleren.
• Nadat therapeutische spiegel is bereikt en indien klinische situatie nog niet stabiel is 2x per week spiegelcontrole, bij stabiele klinische situatie 1x per week, bij poliklinische situatie 1x per 2-3 weken. Controleer tevens regelmatig de nier- en leverfunctie.
• Voriconazol wordt driemaal per week bepaald in het UMCG (ma-woe-vrij).

https://www.umcg.nl/NL/UMCG/Afdelingen/Laboratoriumgeneeskunde/Professionals/bepalingenwijzer/Paginas/bepalingenwijzer.aspx

Streefwaarde dalspiegel:

• Aspergillose (therapie): 1,5 – 5,5 mg/L.
• Moeilijk penetrabel gebied zoals cerebrale infectie, sinusinfectie: 2 - 6 mg/L.
• Bij leverfunctiestoornis is het advies de bovengrens te verlagen naar 4 mg/L.

 

Dosisaanpassing op basis van dalspiegel:

Zie Tabel 1 (intraveneus) en Tabel 2 (oraal) voor een advies dosisaanpassing bij afwijkende spiegels, ofwel een dalspiegel < 1,5 mg/L óf een dalspiegel > 5,5 mg/L.

 

Tabel 1: Dosisadvies intraveneus (mg/kg elke 12 uur) o.b.v. voriconazol dalspiegel*

 

 

Tabel 2: Dosisadvies oraal (mg elke 12 uur) o.b.v. voriconazol dalspiegel*

 

* Let op! Houd altijd rekening met de klinische situatie van de patiënt! Bij bv. dalend CRP neemt klaring voriconazol toe, houd hier rekening mee bij het aanpassen van de dosering.

* Let op! Bij kinderen < 12 jaar / < 35 kg is de kinetiek van voriconazol lineair en geldt bovenstaand schema niet!

 

Nierfunctiestoornis

Bij verminderde nierfunctie is aanpassing van de dosering niet noodzakelijk. De hulpstof SBECD in intraveneuze formuleringen wordt via de nieren uitgescheiden. Bij verminderde nierfunctie (creatinineklaring 10-50 ml/min) treedt stapeling van SBECD op en wordt volgens de fabrikant bij voorkeur behandeld met oraal voriconazol. Dit is echter niet relevant. Bij patiënten met verminderde nierfunctie zijn niet meer bijwerkingen gezien.

 

Leverfunctiestoornis

De eliminatie van voriconazol vindt grotendeels plaats via de lever en is dus afhankelijk van de leverfunctie. Bij patiënten blijkt de AUC na een enkele orale toediening van 200 mg voriconazol met milde (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie 3,2 maal hoger te zijn dan die van patiënten met een normale leverfunctie. Er zijn geen data beschikbaar over voriconazol bij ernstige levercirrose. Het gebruik dient derhalve afgewogen te worden tegen het risico van leverschade. Overweeg bij lichte tot matige levercirrose (Child-Pugh A en B) bij volwassenen en kinderen > 12 jaar de onderhoudsdosering te halveren en TDM toe te passen.

 

Obesitas

Er is weinig data beschikbaar met betrekking tot de farmacokinetiek en optimale doseerstrategie voor voriconazol bij obese patiënten. Studies laten wisselende resultaten zien wanneer wordt gedoseerd op total body weight (TBW). Hogere spiegels worden gerapporteerd indien wordt uitgegaan van TBW, dit lijkt meer uitgesproken bij een hoog doseerregime (6mg/kg).

Het gebruik van adjusted body weight (ABW, berekend als: 0.4 x (TBW− IBW*) + IBW) bij obese patiënten gaf in enkele onderzoeken meer spiegels binnen streefwaardes en/of een vergelijkbare blootstelling met non-obese patiënten. Hierbij dient de kanttekening te worden geplaatst dat hiermee automatisch relatief lager gedoseerd wordt bij vrouwelijke obese patiënten (omdat deze een lagere ABW hebben bij hetzelfde lichaamsgewicht), hetgeen niet expliciet is onderzocht in deze studies.

Het advies is daarom bij obese patiënten te starten met een dosis gebaseerd op ABW waarna controle van bloedspiegels.

*IBW op basis van lengte:

 

Achtergrondinformatie:

https://tdm-monografie.org/monografie/voriconazol